隋朝开皇六年即公元586年，分定陶县地设置济阴县，济阴县城位于今曹县西北部。唐朝贞观元年即公元627年，定陶县被废除，并入济阴县，区境为曹州济阴县定陶镇，唐、五代、北宋、金、元延续不变，北宋时曾于定陶置广济军，金朝统治时期被废除。朱元璋建立明朝后，济阴县被废除，后于公元1371年复置定陶县，县城设于今定陶城区，即为今定陶区的前身。

公元前202年，刘邦、项羽的楚汉之争分出胜负，在垓下之战中，韩信指挥汉军大破楚军，楚霸王项羽在乌江自刎，刘邦成为天命所归之人。

战后，刘邦迅速到达定陶，收缴了韩信的兵权，随后群臣劝进，刘邦顺应天意人愿，于定陶汜水之阳即位称帝，举行了盛大的登基大典，定国号为汉，汉朝自此立国。

刘邦称帝的定陶，即为今山东省菏泽市定陶区的前身。

定陶区位于山东省西南部，区境东邻巨野县、成武县，南连曹县，西、北与牡丹区接壤，距离菏泽市区20公里，全区总面积846平方公里。

周平王东迁后，进入春秋时期，曹国于公元前487年被宋国灭国，享国558年，区境改属宋国管辖。春秋末期，著名政治家范蠡在辅佐越王勾践灭亡吴国后功成身退，后来定居于宋国陶丘经商，留下了“十九年间，三致千金”的财富神话，成为一代商祖。范蠡死后，埋葬于陶丘，定陶之名即始于此时。战国时期，区境仍属宋国管辖，直至公元前286年宋国被齐国、楚国、魏国三国联合灭国，

新中国成立初期，定陶县隶属于平原省菏泽专区，1952年平原省被撤销后，定陶县随菏泽专区划归山东省。1958年在省并小县的背景下，定陶县被撤销，县境分属菏泽县、成武县，后于1961年复置定陶县，先后隶属于菏泽专区、菏泽地区、菏泽市。2016年定陶县被撤销，改设菏泽市定陶区。定陶区现辖10个镇、2个街道办事处，全区总人口70万人。

纵观定陶的历史，可以说是十分悠久，从陶算起已有4000多年历史，秦朝设置定陶县至今也有2200多年历史。春秋至西汉的800多年间，定陶一直为中原地区的交通中心和战略要地，有“天下之中”的美誉。西汉至隋朝800多年间，定陶曾12次为诸侯国国都、8次为郡治所，是区域内的政治、经济、文化中心。唐朝时定陶县被撤销，历史地位下降，直至700多年后明朝时才恢复定陶县建置，一直延续至今。

定陶历史悠久，各历史时期名人辈出，先秦时期冉耕、冉雍、冉求等先贤均出生于陶；两汉三国时期，刘邦爱妃戚夫人，著名文学家、曹魏大臣吴质，曹魏谋士、重臣董昭等均为定陶人；明朝初年定陶县恢复建置，嘉靖年间抗倭名将曹邦辅，即为明朝定陶县人。